鉴于 ICU 中大量的抗生素消耗，以及 ICU 医生在使用抗生素之前很容易记录感染情况，ICU 应该处于 ASP 的最前沿，ICU 医生应该是他们医院此类项目的领导者。

　　抗生素耐药性是主要的健康问题，并可能成为未来几年死亡的主要原因之一。对抗耐药性最有效的方法之一是减少抗生素的消耗。重症病房 (ICU) 是广泛使用抗生素的地方，也是经常遇到多重耐药病原体的地方。然而，ICU 医生可能有机会减少抗生素的使用并应用抗菌药物管理计划。可能实施的主要措施包括：怀疑感染时避免立即开抗生素处方（休克患者除外，此时必须立即使用抗生素）；在没有多重耐药病原体危险因素的患者中限制经验性广谱抗生素（包括抗 MRSA 抗生素）；当获得培养和药敏试验结果时，改用单一疗法而不是联合疗法并缩小范围；将碳青霉烯类药物的使用限制在产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科，并将新的 β-内酰胺类药物用于难以治疗的病原体（当这些新的 β-内酰胺类药物是唯一可用的选择时）；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。当获得培养和药敏试验结果时，改用单一疗法而不是联合疗法并缩小范围；将碳青霉烯类药物的使用限制在产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科，并将新的 β-内酰胺类药物用于难以治疗的病原体（当这些新的 β-内酰胺类药物是唯一可用的选择时）；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。

　　抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。当获得培养和药敏试验结果时，改用单一疗法而不是联合疗法并缩小范围；将碳青霉烯类药物的使用限制在产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科，并将新的 β-内酰胺类药物用于难以治疗的病原体（当这些新的 β-内酰胺类药物是唯一可用的选择时）；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。将碳青霉烯类药物的使用限制在产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科，并将新的 β-内酰胺类药物用于难以治疗的病原体（当这些新的 β-内酰胺类药物是唯一可用的选择时）；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。将碳青霉烯类药物的使用限制在产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科，并将新的 β-内酰胺类药物用于难以治疗的病原体（当这些新的 β-内酰胺类药物是唯一可用的选择时）；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。抗菌药物管理计划应该将这些措施结合起来，而不是只应用一种。ICU 和 ICU 医生应该站在制定抗菌药物管理计划的第一线。

　　在过去的十年中，抗生素在世界范围内以大量且稳定的方式开出。使用它们会带来双重风险；不良事件的个体风险，以及抗生素耐药性的集体风险。前者随着每天处方的增加而增加，而后者似乎与抗生素消耗有关。抗生素耐药性是一种新兴的公共卫生威胁。其后果是巨大的，欧洲每年约有 33,000 人死亡，全世界有多达 120 万。在重症病房 (ICU) 患者中，耐药菌感染是死亡的一个危险因素。要解决或减轻抗生素耐药性问题，必须减少抗生素消耗，尤其是因为多达三分之一的医院处方存在争议或不必要（病毒诊断、定植治疗、抗生素治疗时间过长等） 。重症病房中同时存在许多导致耐药菌出现的风险因素，因此应尽可能谨慎地使用抗生素。在这种情况下，抗菌药物管理计划 (ASP) 应该成为控制 ICU 消费的最前沿工作。抗菌药物管理可定义为“一系列连贯的行动，以确保所有需要抗菌药物的人可持续获得有效治疗的方式促进使用抗菌药物”。它应被视为一种优化抗菌药物处方的策略，其主要目标是改善患者预后、预防不良事件和减少抗菌药物耐药性。对于本综述，我们使用 Medline 数据库系统地检索了截至 2022 年 12 月 1 日的文献，并仅选择了英文文章。本手稿中开发的每个机会都是系统搜索的结果，将感兴趣的术语（例如，“抗生素管理”和“抗菌管理”）与以下字符串（“重症医学”[mesh]）或（“危重疾病”[网格]）或（“重症病房”[网格]）。当认为相关时，重症监护领域以外的指南和文献也被包括在内。我们确定了以下减少 ICU 抗生素使用的机会： 减少初始、经验性、抗菌治疗；限制广谱经验性抗生素；降级（包括在超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 肠杆菌科菌株感染中使用碳青霉烯类保留剂）；单一疗法而不是联合疗法进行根治性治疗；使用药代动力学数据优化剂量；减少抗菌治疗的持续时间。在这篇综述中，我们将详细介绍 ICU 患者抗菌药物管理的相关数据，并为临床医生提出建议。一些主题（例如，抗真菌药、抗病毒药、免疫功能低下的患者和儿童）虽然很重要，但并未包括在我们的审查中。

　　2016 年，拯救脓毒症运动指南建议对疑似感染性休克或脓毒症的患者在微生物学取样后 1 小时内给予广谱抗生素。然而，有必要区分两种不同的情况：脓毒性休克和无休克的感染（包括脓毒症）。在感染性休克的情况下，延迟抗生素治疗会导致死亡率过高。在没有休克的脓毒症中，数据不那么可靠：Seymour 等。评估了 3 小时脓毒症集束化（即在 3 小时内进行血培养、乳酸测量和抗生素给药），发现院内死亡率每小时都在增加，直到集束化完成。然而，在未使用血管加压药的患者中不再发现这种关联。脓毒症幸存运动的 2021 年更新明确区分这两种情况，引入了如果没有休克则停止使用抗生素的可能性。然而，这些指南强烈提倡快速使用抗生素，即使没有休克。尽管如此，有数据表明，抗生素的使用量甚至可以比 2021 年版的脓毒症幸存运动所建议的减少得更多。第一个论点来自已发表研究：在对 201 名患者进行的准实验性前后研究中，作者证明积极的抗生素策略（即在采样后 12 小时内和出现感染证据之前）与死亡率过高和抗生素使用相关使用，与保守的处方策略（即仅在感染证据后）相比。在这项研究中，从临床怀疑到抗生素处方的中位时间分别为 12 小时和 22 小时。 最近一项针对 1541 名 ICU 患者的前后研究表明，ASP（包括在没有感染证据的患者中停用抗生素）导致死亡率绝对降低 6.1% 。最后，在一项针对疑似社区获得性脓毒症患者的随机对照试验中，与入院时给予抗生素相比，尽管提前 90 分钟给予抗生素，但院前给予抗生素并未改善患者的预后。第二个论点是细菌感染和脓毒症的诊断可能很困难，即使对于有经验的临床医生也是如此。在一项针对 94 名医生（其中 88% 是 ICU 专家，中位经验为 8 年）的调查中，观察者间在识别感染性休克或脓毒症方面的一致性很差 (Fleiss kappa 0.23) 。在急诊科，多达四分之一的疑似脓毒症入院患者已被证实或被诊断为非感染性。在另一项针对 2579 名 ICU 患者的研究中，43% 因疑似脓毒症入院的患者没有 (13%) 或可能 (30%) 感染。怀疑感染性休克的患者也是如此；一项单中心研究发现，在怀疑感染性休克的患者中，有 25% 的患者拒绝这一诊断。

　　最后一个论点是，所有显示抗生素给药时间与死亡率之间关系研究都是对数据库的回顾性研究，包括脓毒症和败血性休克患者，而不是疑似脓毒症或败血性休克患者。如果毫无疑问，抗生素是脓毒症治疗的支柱，那么对于没有脓毒症的患者来说，这是不确定的：换句话说，仅针对疑似脓毒症患者，临床医生可能会错过鉴别诊断，对没有感染的患者使用抗生素，从而暴露他们承担不应有的风险。对于没有休克和没有明显感染的疑似脓毒症患者，等待明确的感染证据是一种合理的态度。这种范式要求我们在诊断过程中给自己最大的资源。第一步是确定感染源（图1）。这将指导经验性治疗的选择，并在必要时帮助规划外科手术或介入手术。在没有休克的免疫功能正常的患者中，没有感染源应该促使积极寻找鉴别诊断。在开出新的抗生素处方前必须系统地采集微生物样本，以确认细菌感染，获得引起感染的病原体及其抗生素敏感性，以适应抗菌治疗。事实上，在开始使用抗生素后获取细菌样本可能会产生假阴性结果。临床医生应该毫不犹豫地侵入性检查，这有助于在不增加死亡率的情况下减少抗生素的消耗，并且对未从抗生素中获益的已定植但未感染的患者停止使用抗生素。生物标志物，尤其是血清降钙素原 (PCT)，对于减少非严重呼吸道感染以外初始抗菌治疗没有用处，因为它们无法区分 ICU 患者感染性和非感染性炎症综合征。在 PRORATA 试验中，PCT 指导组中 30% 的患者 PCT 值低于开始使用抗生素的推荐阈值，但 70% 接受抗生素治疗，PCT 组和对照组第一天的抗生素消耗量相似。ProACT 试验显示了类似的结果，即基于 PCT 的算法在 ICU 患者中开始使用抗生素并没有减少他们的消耗。然而，对于疑似非严重社区获得性呼吸道感染（例如支气管炎或慢性肺阻塞性疾病急性加重）的患者，PCT 有助于停用抗生素。新的分子诊断工具有助于减少特定人群抗生素消耗，主要是疑似下呼吸道 (LRT) 感染的患者。拉扎齐等人在患有急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和疑似 LRT 感染的患者中评估 FilmArray Pneumonia plus Panel，这是一种多重聚合酶链反应 (mPCR) 检测，发现使用该工具有助于 mPCR 阴性的患者， 60% 疑似社区获得性/医院获得性肺炎患者和 35% 疑似呼吸机相关性肺炎 (VAP) 患者不使用新抗生素。 更重要的是，一项随机对照试验表明，在疑似肺炎并进行了支气管肺泡灌洗 (BAL) 的患者中，与传统微生物培养相比，使用实时 mPCR（Unyvero 住院肺炎药筒） ，导致抗生素治疗不足的持续时间较短。然而，医生应该知道，在测试的小组中存在差距，并且测试的性能不允许我们对疑似 VAP 的 ICU 患者有信心停止或避免抗生素治疗。总而言之，对于休克患者、疑似或证实为脓毒症来源患者，不应延迟抗生素治疗并尽快给予，在某些患者中，医生可以延迟抗生素治疗而不会造成伤害，等待微生物样本的直接检查、影像学检查结果......这种策略可能适用的典型情况是 VAP：在没有休克的疑似 VAP 患者中，仅在支气管肺泡灌洗液 (BAL) 液直接检查呈阳性的患者中使用抗生素的侵入性策略可能会降低发生率不必要的抗菌治疗。对肺炎（社区获得性或呼吸机相关性）患者使用实时多重 PCR 很有意义，但在实施这种具有抗菌管理意义的策略之前，必须确认初步令人鼓舞的结果。

　　有几个机会可以减少经验性广谱抗菌治疗。第一个是当没有多重耐药 (MDR) 病原体感染的危险因素时，避免对社区获得性感染患者使用广谱抗生素（表 1 ）。大多数需要入住 ICU 的社区获得性感染可以使用非假单胞菌 β-内酰胺治疗，甚至早发性医院获得性感染的患者也可以接受非假单胞菌 β-内酰胺。例如，导致早发性 VAP 的病原体对非假单胞菌第 3 代头孢菌素敏感。在没有 MDR 病原体危险因素的情况下，这类抗生素可以安全地用于早发性 VAP 患者。尽管 MDR 病原体的危险因素主要描述为 VAP/HAP（表1），但这些危险因素可能适用于其他医院获得性感染。另一个限制细菌耐药性出现的问题是减少碳青霉烯类的经验性使用。事实上，即使使用碳青霉烯不到 3 天也会增加耐碳青霉烯病原体在直肠定植的可能性。由于碳青霉烯类是治疗产 ESBL 肠杆菌科感染的主要药物，因此它们的使用应仅限于该适应症。然而，根据定义，除某些情况外，当怀疑感染并开始使用抗生素时，负责病原体及其抗生素敏感性是未知的。因此，问题是在极有可能感染 ESBL 病原体的患者中给予碳青霉烯类药物。由于 ICU 患者的 ESBL 定植率为 2.2% 至 49%，根据病例组合和国家，碳青霉烯的经验性使用可能取决于当地的流行病学。拉扎齐等人。表明，在 ESBL 定植率为 15% 的 ICU 患者队列中，ICU 入院时只有 3% 的感染是由产 ESBL 肠杆菌引起的。此外，在 ESBL 携带者中，产 ESBL 肠杆菌科仅占首次 ICU 获得性感染的 10%。将 ESBL 定植纳入抗生素选择过程可能会导致碳青霉烯类药物的过度使用而不会提高生存率。 同一个团队开发评分来确定哪些患者在入住 ICU 时被产 ESBL 肠杆菌科细菌感染的可能性最高，并且应该根据经验给予碳青霉烯类药物（因此可以避免使用碳青霉烯类药物）。他们表明，他们的分数基于 ICU 入院时可用的简单变量，比之前公布的其他分数表现更好。然而，作者并没有考虑他们分数的外部效度；因此，他们研究中描述的变量在具有不同 ESBL 携带率的其他人群中可能不同。对于 ICU 获得性感染，限制直肠或呼吸道 ESBL 定植患者的碳青霉烯似乎是合理的，因为上周没有直肠定植对预测产 ESBL 病原体感染的阴性预测值为 93% 至 99%。对于铜绿假单胞菌定植或有感染风险的患者，应避免经验性碳青霉烯类药物，首选哌拉西林/他唑巴坦或抗假单胞菌头孢菌素。当根据经验给予碳青霉烯类药物时，使用显色试验检测 ESBL 可能有助于更快地降级。它们对尿液和呼吸道标本的阳性和阴性预测值接近 100%。如果培养物检索到 ESBL 显色试验呈阴性的肠杆菌科细菌，医生可以安全地停用碳青霉烯类。正在进行一项随机对照试验，以评估基于该试验的快速抗生素降级策略的益处 (NCT03147807)。相反，mPCR 检测在 ICU 中的表现令人失望：对已鉴定细菌耐药机制的检测并不总是可靠的，而且这些检测还不能正确指导经验性抗生素治疗，特别是对于铜绿假单胞菌和产ESBL 肠杆菌科。最后，当没有其他选择时，新抗生素（头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、头孢地尔）的使用应仅限于有记录的感染或疑似定植患者感染；它们的使用增加出现耐药性的风险。

　　近年来，MRSA 感染率呈下降趋势，即使在流行率高的国家也是如此。然而，使用抗 MRSA 抗生素仍然很重要。所有最近HAP/VAP 指南建议考虑 MRSA，如果感染发生在 MRSA 流行率高单位（临界值范围从 10% 到 25%），如果存在 MRSA 携带的危险因素，或者以防万一对美国指导方针感到震惊。北美 CAP 指南和 2021 年拯救脓毒症运动还建议对具有特定风险因素患者进行 MRSA 覆盖（表1 ）。然而，最近的研究不支持这种策略。2019 年，Bostwick 等人在 3562 名 HAP 队列中评估2016 年 IDSA/ATS 指南：本研究中 99.97% 的患者应该接受过抗 MRSA 抗生素治疗，而只有 5.17% 的培养物获得了 MRSA。有趣的是，在这个队列中，护理机构中 MRSA 的高流行率（例如， 20%）不是 MRSA 感染的相关因素，而是使用抗 MRSA 药物的主要原因。2020 年，Jones 及其同事进行一项回顾性研究，包括 88,605 名因 CAP 住院患者，其中 38% 接受了万古霉素治疗，而只有 4.6% 的患者 MRSA 培养呈阳性。 在主要队列以及入住 ICU 或最初处于 MRSA 高风险的患者亚组中，根据经验使用抗 MRSA 药物与死亡 (aRR 1.4) 显著相关。使用抗 MRSA 药物还与急性肾功能衰竭、艰难梭菌感染和继发性革兰氏阴性菌感染的发生率增加有关。相反，在 HAP 情况下，当培养物未恢复 MRSA 时停止抗 MRSA 药物与肾衰竭发生率和住院时间的减少相关，而不会增加死亡风险。

　　在这种情况下，依靠生物学测试来避免不必要地开具抗 MRSA 药物处方似乎非常重要，例如通过 PCR 对 MRSA 进行鼻腔筛查，其对 CAP/HAP 的阴性预测值为 98.1%，对 VAP 的阴性预测值为 94.8% ，或 PCR 检测金黄色葡萄球菌感染病例中的 MRSA。然而，显然在某些情况下开出抗 MRSA 药物是无可争议的，不仅针对 MRSA，而且针对其他病原体，如凝固酶阴性葡萄球菌，这可能是导致严重设备相关感染（中心线、体外膜氧合插管等）或 ICU 患者的术后感染。总之，无论感染的严重程度如何，MRSA 的经验性覆盖在绝大多数情况下都是不必要和有害的。实际建议导致抗 MRSA 药物过度使用，即使在高流行国家也是如此 ，这可能与发病率和死亡率增加有关。经验性 MRSA 覆盖的决定应根据具体情况进行，具体取决于当地生态、已知定植、MRSA 风险因素以及疑似感染源。

　　由于不充分的经验性抗菌治疗与 ICU 患者死亡率增加有关，因此医生的主要目标之一是为患者提供足够的抗菌治疗。充分（或适当）的抗微生物治疗被定义为使用至少一种对引起感染的病原体具有体外活性的药物 。联合治疗的使用有几个理论上的优势，包括扩大初始抗菌治疗范围。例如，大多数 ESBL 菌株仍然对氨基糖苷类敏感，因此在大多数情况下，根据经验将氨基糖苷类与非碳青霉烯类 β-内酰胺联合使用，可以在大多数情况下因产 ESBL 肠杆菌引起感染得到充分治疗 。在一项包括 760 名患者的回顾性研究中，Micek 等人证明在碳青霉烯类或哌拉西林-他唑巴坦中加入氨基糖苷类药物可使充分的经验性治疗率达到 94.2% 和 91.4%（相比之下，使用单一疗法时分别为 89.7% 和 79.6%）。然而，当病原体易感时，联合治疗不会扩大范围。此外，这种更充分的经验性抗生素治疗转化为仅休克患者的生存获益。总之，我们建议在 ICU 感染和休克患者的经验性治疗中使用联合疗法，以增加覆盖导致感染的病原体的可能性。在这些情况下，除了推荐使用 β-内酰胺类药物和大环内酯类药物或氟喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎 外，最佳组合可能是 β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物。

　　在 GNB 感染的记录治疗中，与单一疗法相比，联合疗法没有明显优势，即使对于非发酵 GNB (NF-GNB) 也是如此。在 2014 年发表的一项荟萃分析中，特别是在分析比较相同 β-内酰胺的 22 项研究时，与单一疗法相比，确定性联合疗法并未改善患者的预后。然而，这项研究中包括的患者死亡率 10%，这使得将这些结果转化为 ICU 患者变得困难。该荟萃分析的其他警告是 22 项研究中有 9 项未报告死亡率，以及氨基糖苷类药物的给药方式不佳。尽管如此，阿德里等人在 956 名因 CAP 进入 ICU 的患者队列中发现相同结果，其中接受 β-内酰胺单一疗法的患者的结果与接受 β-内酰胺和大环内酯或氟喹诺酮联合治疗的患者的结果相似。在铜绿假单胞菌血流感染或 VAP患者中，几项研究发现，与单一疗法相比，只要初始治疗足够，联合疗法就没有有益效果。尽管 Kumar 在一项回顾性研究中表明，与感染性休克的单一疗法相比，联合疗法可提高生存率，但随机对照试验的结果却相反：在一项纳入严重脓毒症患者的试验中，Brunkhorst 等人显示美罗培南和莫西沙星的组合并不优于单独使用美罗培南。最后，联合使用抗生素并不能阻止耐药性的出现：一项荟萃分析发现，单一疗法和联合疗法导致耐药细菌定植率相当，但联合疗法患者的二重感染率更高。联合治疗的另一个缺点是治疗相关不良事件增加。然而，在治疗由难以治疗的病原体引起的感染时，联合疗法可能有益。几项观察性研究表明，在以产碳青霉烯酶肠杆菌科 (CRE) 为目标时，使用至少两种抗生素治疗的重症患者预后更好。然而，当使用较新的抗生素时，例如头孢他啶-阿维巴坦或头孢地尔，单药治疗可能就足够了。总之，我们建议对 ICU 患者疑似或确诊感染性休克的经验性治疗进行联合治疗（见上文）。对于根治性治疗，对于大多数病原体，当获得培养结果和药敏试验时，应在抗菌治疗的第 2-3 天尽快使用单一疗法，即使对于 NF-GNB 也是如此。对于因难以治疗的病原体（如 CRE 或 MDR 嗜麦芽窄食单胞菌）而被证实感染的患者，可以讨论联合治疗。

　　抗生素降级旨在防止抗生素耐药性的发展并保护碳青霉烯类和新抗生素。这种方法包括旨在减少抗生素暴露的多项措施，包括单一疗法而不是联合疗法（见上文）、缩小抗菌谱以及不使用广谱抗生素，例如碳青霉烯类和新型 β-内酰胺类。没有感染的情况下停用抗生素是降级的第一步。事实上，如果怀疑脓毒症开始使用抗生素可能没有争议，特别是在休克的情况下，那么在排除感染后停止抗生素也是基本的。这意味着能够消除感染，因此在引入抗生素之前已经进行足够细菌学样本（图 1）。

　　虽然给予最窄谱的抗生素可能是合乎逻辑的，但这种不使用广谱抗生素的机会并没有系统地应用：在一项包括 1109 名患者多中心观察研究中，其中 397 名有机会去-当时仅 14.9% 的患者进行了从碳青霉烯到另一种 β-内酰胺或氟喹诺酮的升级、缩谱。然而，这一措施的安全性现已得到充分证明。几项观察性研究表明，如果应用抗生素降阶梯，死亡率、治疗时间和住院时间不会增加。一项研究甚至发现，与没有降级策略相比，采用降级策略的患者的生存期更好。利昂等人将 118 名严重脓毒症患者随机分为降阶梯治疗组或继续经验性治疗组，结果相似：尽管降阶梯组患者的抗生素治疗持续时间长于未降阶梯组患者（中位抗生素治疗时间为 9 对 7.5天），他们的结果相似，降阶梯组患者接受较少的抗假单胞菌药物和较少的联合治疗。抗菌治疗持续时间的差异可以用组间不平衡来解释：降级组中的患者更频繁地因呼吸道感染和有创通气入院。其他解释可能包括与心理医生相关的因素，例如医生认为出于“安全原因”，窄谱抗生素的使用时间应该更长，或者在降级时，时钟应该重置为零治疗持续时间计算。尽管这些假设只是推测，但有趣的是，另一项观察性研究发现了类似结果；德巴士等人发现与继续经验性治疗的患者相比，采用降级策略的患者抗生素治疗持续时间更长。遗憾的是，缩小抗菌谱似乎与细菌耐药性出现的减少无关，至少在短期评估中是这样。在一个由 182 名 VAP 患者组成的队列中，降级的患者在第 21 天有耐药细菌获得减少的趋势。在另一组 615 名 ICU 患者中，降级组在第 14 天时也出现了类似的耐药菌获得。Leone 等人在他们的随机对照试验中发现，在第 8 天获得了类似的 MDR 细菌。鉴于这些令人失望的结果，降级最近成为辩论的主题。肠道微生物群是最近在 ICU 患者中发现的一种人-微生物相互作用系统，并且是通过抗生素介导的生态失调和定植抗性减弱而出现多重耐药细菌的潜在位点。最近的数据表明，抗生素谱与生态失调之间没有线性相关性。例如，碳青霉烯类似乎对肠道微生物群几乎没有影响 ，而阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦和甲硝唑似乎因其抗厌氧菌活性而有害。根据分子的不同，这种有害的抗厌氧菌作用的持续时间可能持续数年。因此，从生态学的角度来看，降级对具有抗厌氧菌潜力的分子的相关性没有得到解决。最后，生态影响可能是由抗菌治疗的最初几天驱动的。因此，在第 3 天开始使用对肠道微生物群有不同影响的新抗生素的益处尚不清楚，尤其是在抗生素的总持续时间较短情况下。

　　关于碳青霉烯类药物（β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂，或其他非 β-内酰胺药物，如氟喹诺酮类药物）在治疗 ESBL 感染患者中的有效性的数据是相互矛盾的：几项观察性研究 ，包括一项在 ICU 中进行的 ，以及两项荟萃分析 显示，接受碳青霉烯或其替代品治疗的患者死亡率没有差异。尽管取得这些令人鼓舞的结果，但纳入对第三代头孢菌素耐药的革兰氏阴性脓毒症患者的 MERINO 试验发现，与接受美罗培南治疗的患者相比，接受哌拉西林-他唑巴坦治疗患者死亡率增加（死亡率为 12.3 % 和 3.7%）。由于多种原因，这一结果受到了强烈批评。首先，随机化不平衡，美罗培南组尿路感染率较高（67% 对 54.8%）。其次，哌拉西林-他唑巴坦组 23 例死亡中有 20 例与基础疾病的自然病程有关，即转移性肿瘤疾病或终末期合并症。最后，对哌拉西林/他唑巴坦敏感性测定的方法存在一些担忧：事实上，同一个团队在事后分析中表明，由于中心使用的最小抑菌浓度 (MIC) 测定方法的技术问题，患者被纳入尽管哌拉西林/他唑巴坦 MIC 8 mg/L，甚至 16 mg/L，并且死亡率与哌拉西林/他唑巴坦 MIC 之间存在相关性 。当考虑对哌拉西林/他唑巴坦敏感的菌株时，组间不再存在死亡率差异。这与建议在 MIC 8 mg/L 时开这种抗生素的观察性研究一致。其他碳青霉烯类药物可能包括头孢吡肟、氟喹诺酮类、替莫西林和新型 β-内酰胺酶抑制剂：头孢吡肟似乎不是治疗 ESBL 感染的合理替代品，因为它的疗效取决于耐药机制。如果当肠杆菌科表达 AmpC β-内酰胺酶时头孢吡肟和碳青霉烯之间没有区别，那么如果耐药性是由 ESBL 引起的，则死亡率会更高。一项评估头孢吡肟与哌拉西林-他唑巴坦和厄他培南治疗产 ESBL大肠杆菌引起的院内尿路感染的随机对照试验因头孢吡肟组的高失败率而提前停止：关于氟喹诺酮类药物的数据很少。虽然在产 ESBL 的肠杆菌科中经常对这类抗生素产生耐药性，但当对萘啶酸无耐药性且 MIC 0.25 mg/L 时，似乎可以使用氟喹诺酮类药物。较高 MIC 与较高的死亡风险相关。替莫西林可能是有趣的选择，因为它对 ESBL 和 AmpC β-内酰胺酶具有活性]；然而，可用的数据很少，而且都是没有对照组的回顾性研究]。目前正在招募的一项随机对照试验将评估替莫西林在 ICU 感染 ESBL 患者中的有效性 (NCT05565222)。新的 β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂（头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦）未用作碳青霉烯类保护剂，因为与碳青霉烯类影响相比，它们的生态影响目前尚不清楚。因此，不推荐在该适应症中使用它们。在最近的指南中，迄今为止，使用碳青霉烯类药物来明确治疗由产 ESBL 病原体引起的感染仅限于使用氟喹诺酮类药物和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑治疗非重度尿路感染 。对于泌尿道外的 ESBL 感染，不推荐使用碳青霉烯类保留药物。尽管有这些建议，主要是由于 MERINO 试验的有争议的结果，一些医生仍然使用和推广哌拉西林/他唑巴坦作为碳青霉烯保留剂，当其 MIC 较低， 8 mg/L。 我们认为在ICU患者中选择哌拉西林/他唑巴坦治疗低MIC（8 mg/L）的ESBL感染是可行的；但是，如果由医生决定，则应基于多种因素，包括感染的严重程度、感染源的控制和患者对抗菌治疗的进展。总之，缩小抗菌谱对 ICU 患者是安全可行的。因此，一旦掌握感染病原体及其药敏试验，临床医生应及时使用最窄谱的抗生素。在 ESBL 确诊感染中使用碳青霉烯类药物，尽管很有吸引力，但目前不推荐使用，但可以让医生根据具体适应症选择。未来的研究将重新评估哌拉西林-他唑巴坦和替莫西林作为尿路外感染碳青霉烯类保留剂。然而，这些药物的使用以及更普遍的降级策略是否与更好的个体和集体生态影响（包括对肠道和肺微生物群）相关仍有待确定。

　　抗生素的药代动力学是 ICU 中抗生素治疗和抗菌药物管理的关键组成部分。事实上，由于 ICU 患者的药代动力学差异，对所有患者进行标准化给药可能存在问题。DALI 研究证实了这种可变性以及 ICU 中抗生素剂量不理想的重大风险。在这项研究中，接受 β-内酰胺治疗的患者中有 39.6% 的血浆浓度低于导致感染的病原体的MIC。延长输注和治疗药物监测 (TDM) 目前是优化 β-内酰胺治疗的推荐策略。与短时间输注相比，使用连续或延长的 β-内酰胺输注时，生存似乎有所改善，但在β-内酰胺治疗期间使用 TDM 似乎并未改善生存：事实上，一项随机对照试验评估与无 TDM 相比，TDM 在接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者中的有效性显示两组的生存率相似。最近一项包含该试验的荟萃分析也发现，TDM 指导的 β-内酰胺治疗没有任何益处。另一项随机对照试验目前正在招募，将有助于明确回答这个问题。然而，在某些情况下 TDM 可能有用：接受 β-内酰胺治疗且需要延长治疗时间患者；当怀疑 β-内酰胺毒性时；在特定情况下（例如 ECMO 患者）或使用氨基糖苷类或万古霉素等抗生素时 ，以避免毒性。尽管临床前证据和回顾性研究将次优抗生素浓度与耐药性的出现联系起来 ，但没有研究评估过长时间输注或 TDM 耐药性的影响。总之，推荐 ICU 患者在负荷剂量后延长 β-内酰胺输注。没有理由在所有 ICU 患者β-内酰胺治疗期间使用 TDM。从我们的角度来看，TDM 应保留用于需要长期治疗严重感染（例如心内膜炎）、使用治疗窗狭窄的抗生素治疗、治疗失败的情况、特定病例（例如 ECMO 患者），或者当使用抗生素时怀疑有毒性。药代动力学优化对耐药性出现的影响仍有待确定。

　　有几种观点支持缩短抗生素疗程。抗生素副作用随着每天处方的增加而增加，包括耐药细菌的出现。微生物群改变的后果仍然知之甚少，但可能包括治疗后几个月内感染风险增加。可以区分两种情况：疑似感染但无微生物学记录的患者，以及有感染记录的患者。对于疑似感染的患者，如果在开始使用抗生素之前进行取样，定量培养结果为阴性或浓度不显著，则应停用抗生素。在一组 89 名疑似 VAP 但 BAL 液定量培养阴性的患者中，Raman 等人评估早期停用抗生素策略。尽管抗生素治疗持续时间较短（4 天对 9 天），但早期停药组的死亡率相似。该组的多重耐药菌出现率明显较低（7.5% 对 35.7%）。当微生物学记录感染时，治疗持续时间取决于感染部位和病原体。表2总结了证明短期与长期抗菌治疗的非劣效性的主要研究。对于 VAP，所有指南都建议进行为期 8 天的抗菌治疗，包括当致病病原体是非发酵革兰氏阴性杆菌时 。这些指南主要基于 PneumA 试验的结果，该试验证明了 8 天与 15 天抗生素疗程在 VAP 治疗中的非劣效性 。在那项研究中，两组之间的死亡率没有差异，复发率除了铜绿假单胞菌外是相同的（32.8% 对比 15 天组的 19%）。有趣的是，在 8 天组中，多重耐药菌引起的复发或重复感染较少。此结果已被另一项随机对照试验 和荟萃分析证实。然而，最近 Bouglé 等人评估8 天与 15 天抗生素治疗铜绿假单胞菌VAP 的可能性。由于缺乏招募，这项随机、开放标签、多中心试验在 2 年后停止，因此功效不足，并且未能证明 8 天治疗在结合死亡率和肺部感染复发的复合终点上的非劣效性。 根据这些结果，一些人主张对 NF-GNB VAP 进行为期 14 天的抗菌治疗 ，而其他人则主张进行 8 天的抗生素疗程，认为除 iDiapason 和 PneumA 试验中存在风险偏倚的时间差异之外，治疗持续时间短的患者有相似的结果和更少的抗生素暴露 。 从我们的角度来看，无论引起感染的病原体是什么，VAP 的治疗时间应设定为 7 天，因为长期使用抗生素的危害可能超过其对复发的争议益处。该建议可能不适用于严重 SARS-CoV-2 肺炎和 VAP 反复发作的患者：事实上，已经表明 COVID-19 患者的 VAP 发生率增加，多次发作，甚至发生在先前 VAP 的抗菌治疗期间插曲。在这些多次 VAP 复发的患者中，应讨论选择非常规或不推荐的疗法（延长治疗时间、使用静脉注射或雾化抗生素的联合疗法）或程序（在理论治疗结束时进行系统细菌学取样）根据具体情况，最佳战略仍有待确定。尽管评估革兰氏阴性脓毒症治疗持续时间的回顾性研究相互矛盾，但一项针对革兰氏阴性脓毒症患者的随机对照试验表明，48 小时后病情稳定且不发热，非8 天疗程优于 14 天疗程的主要复合终点包括全因死亡率、复发、局部化脓性或远处并发症以及再入院或延长住院时间。目前正在招募的另一项类似试验的结果将证实或不证实这些结果，BALANCE 试验，NCT03005145。 脓毒症的短期治疗并不总是可行的，因为实际建议强调需要对无并发症的金黄色葡萄球菌脓毒症进行为期 14 天抗菌疗程。然而，几项观察性研究表明，在没有心内膜炎、持续脓毒症或持续发热、转移性感染或植入假体的情况下，较短的治疗时间可能是无害的。目前正在招募一项随机对照试验，以测试与 14 天疗程相比， 7 天疗程对无并发症金黄色葡萄球菌脓毒症的非劣效性(NCT03514446。等待这些结果，将无并发症的金黄色葡萄球菌脓毒症的治疗时间缩短至 7 天的选择可能会根据具体情况进行讨论，但即使在 ICU 患者中，这似乎也是可行的，有时甚至是相关的。

　　在 ICU 中使用 PCT 是另一种可以减少抗生素治疗持续时间的策略：事实上，根据全身炎症反应的强度来指导抗菌治疗的持续时间可能是合乎逻辑的：如果炎症反应的持续时间不存在或很短，缩短抗生素的持续时间可能是合乎逻辑的。由于 PCT 血液水平与感染的全身炎症反应强度有关，因此在治疗期间根据 PCT 动力学调整抗生素的持续时间可能是合乎逻辑的。Bouadma 等人表明使用基于 PCT 的算法来停止抗生素可以减少抗生素暴露而不增加死亡率。PCT 组患者的无抗生素天数多于常规组患者（14.3 对 11.6 天）。这项研究的结果已在一项包括 6,708 名呼吸道感染患者的荟萃分析中得到证实，其中 2,447 名患者在 ICU。在这项荟萃分析中，使用基于 PCT 的算法可以减少抗生素的持续时间（8.1 天对 9.5 天）而不会造成伤害，并且抗生素相关的不良事件更少。因此，基于 PCT 的算法可以用作缩短 ICU 抗生素使用时间的一种工具。是否必须在抗菌药物管理计划中实施这样的策略取决于每个医生的信念和意愿，以及已经应用的策略：如果系统地应用短时间（ 7 天）抗生素，使用 PCT基于算法的算法不应显著减少抗生素的消耗。无论选择何种策略，临床方法都应考虑抗生素治疗的持续时间，其中源头控制仍然是最重要的。综上所述，对于 ICU 中的大多数感染，抗菌治疗的持续时间可以设定为 7 天，甚至可以使用 PCT 等生物标志物来缩短。表3总结了我们建议的 ICU 患者大多数情况的持续时间。

　　本综述中提出的原则旨在帮助实现 ICU 的管理目标（改善结果、预防不良事件、减少抗菌素耐药性）。它们与更好的结果相关，并且可以全部或部分集成到 ASP 中（表4）。实施 ASP 可以在不增加死亡率的情况下减少抗生素的使用。此外，它显著降低了 MDR 细菌和艰难梭菌感染的感染和定植。然而，在最近对 113 个法国 ICU 进行的一项调查中，只有 54% 的受访者表示他们遵循当地的抗生素规程，而 43% 的受访者熟悉术语抗菌药物管理。因此，重点关注实现ASP的手段。

　　ASP 可以结合三种类型的干预措施：限制性（处方集限制、专家预授权）、激励性（前瞻性审计和反馈、教育）和组织性（多学科团队方法、抗菌药物管理会议）。

　　几项观察性研究表明，限制处方是减少广谱抗生素使用的有效措施，并且与抗菌素耐药性的降低有关。最近的一项荟萃分析发现，限制性氟喹诺酮类或哌拉西林/他唑巴坦处方对短期耐药性的出现有显著影响，特别是在高耐药性环境中。这在使用新出现耐药性的新抗生素时可能特别有用。在一项前后研究中，Le Terrier 等人。观察到在实施限制性抗生素处方策略后，产生 ESBL 的肠杆菌科细菌的获得率下降，包括仅在微生物学记录脓毒症时才开始使用抗生素 。实施后未接受抗生素治疗的患者比例更高（53.2% 对 42.1%），这导致 ESBL 获得减少。反馈和前瞻性审核是已被证明可以减少病房或 ICU 中抗生素使用和预防耐药性的策略。最近的一项荟萃分析证实了这些措施的安全性。最后，ICU的多学科查房（传染病专家、微生物学家、药剂师）也很有效。它们的效果取决于患者的复杂性（例如，对复杂患者的效果更大）。有趣的是，此类干预可能会通过学习产生持久的影响。应根据当地资源讨论这些干预措施频率和方式。迫切需要改进管理，这里讨论的措施应该得到更广泛实施。

　　本综述的目的是描述可用于临床实践以优化 ICU 抗生素使用的不同干预措施。然而，本次审查中提出的几个要点显然未得到充分调查，值得进一步研究。首先，用于检测病原体及其耐药性的快速诊断工具（PCR、显色测试等）是减少抗生素消耗的有前途的方法。有必要进行随机对照试验来证实这一点，评估它们在减少抗生素消耗方面的安全性和有效性，无论是单独使用还是在更一般的 ASP 中。其次，抗生素降级的真正生态影响研究很少。例如，从碳青霉烯降级为哌拉西林/他唑巴坦对微生物群和结果的真正影响尚不清楚。。由于基线微生物群的差异，在健康受试者中获得的结果不能直接适用于重症患者，因此应在 ICU 患者中进行研究。此外，应将短期广谱抗生素疗程的影响与降阶梯的影响进行比较。不降阶梯的短期或超短期抗生素疗程是否有兴趣限制个体和ICU 级别的耐药性出现仍有待确定 。未来的研究应侧重于降级的长期影响。

　　第三，ICU 中的 TDM 是另一个有趣的话题。根据最近的研究，不能普遍推荐 TDM，因为它不会改善患者的预后。然而，技术的改进，如果能够快速获得结果和实时使用，可能会使患者受益。最后，尽管在这篇文献综述中没有讨论，但非抗生素抗感染方法可能会在未来几年成为一种重要的替代方法。

　　鉴于 ICU 中大量的抗生素消耗，以及 ICU 医生在使用抗生素之前很容易记录感染情况，ICU 应该处于 ASP 的最前沿，ICU 医生应该是他们医院此类项目的领导者。有几个机会可以减少 ICU 中的抗生素消耗；可以轻松实施的措施包括以下内容（图 2和表4)：怀疑感染时避免立即开抗生素处方（休克患者除外，在这种情况下必须立即使用抗生素）；在没有 MDR 病原体危险因素的患者中限制经验性广谱抗生素（包括抗 MRSA 抗生素）；当获得培养和药敏试验结果时，改用单一疗法而不是联合疗法并缩小抗菌谱；限制碳青霉烯类和新型β-内酰胺类药物的使用；缩短抗菌治疗的持续时间，降钙素原的使用是实现这一目标的一种手段。ASP 应该结合这些措施而不是应用单一措施。然而，实施 ASP 主要取决于医生减少其抗菌药物消耗的意愿。未来的研究应该使用新工具（病原体或耐药性快速检测、分子检测等），以便更快地识别导致感染的病原体及其对抗菌药物的耐药性。如果临床相关，即允许临床医生更快地降级并节省广谱抗生素，这些工具应该在未来的抗菌药物管理计划中实施。